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阿根廷和哥伦比亚进行，南北分组进行小组赛，500万足球网每个小组6支球队，单循环积分，前四名晋级八强赛。但受疫情影响，南美洲足联宣布将本届美洲杯赛推迟至2021年举行。 2021年美洲杯冠军阿根廷2021年5月20日，南美足联确认，哥伦比亚政府决定，考虑到国内紧张局势不断升级、游行抗议中暴力活动增加，将放弃2021年美洲杯举办国资格，这样本届美洲杯全部比赛都将在阿根廷举行。 5月31日，南美洲足联确认，2021

犯规与不当行为 （1）队员故意违反下列九项中的任何一项者，即： 1.踢或企图踢对方队员。 2.绊摔对方队员，即在对方身后或身前，伸腿或屈体绊摔或企图绊摔对方。 3.跳向对方队员。 4.猛烈地或带有危险性地冲撞对方队员。 5.除对方正在阻挡外，从背后冲撞对方队员。 6.打准企图打对方队员准向对方吐唾沫。 7.拉扯对方队员。 8.推对方队员。 9.用手触球，例如：用手或臂部携带、推击球（守门员在本方罚球区内除外）。 注：2021年3月5日，国际足球协会理事会宣布对500万足球网有关手球犯规的规则做出了调整，不是所有手球都算犯规。导致队友射门得分或获得得分机会的无意手球将不再被视为犯规。

若欧联卫冕冠军通过联赛成绩获欧冠小组赛资格，“欧战积分”排名第五协会旗下顶级联赛第三名直接参加小组赛。每个协会最多只能有5支球队参加欧冠（含外500万足球网围赛）。此外，淘汰赛抽签规则也进行修改，8强后重回分区规则，1/4决赛抽签将和半决赛抽签一同进行。 2021/22赛季起，预赛轮和资格赛第一轮被淘汰的球队将参加欧洲足联协会联赛（以下简称：欧协联）资格赛第二轮而不是转战欧联。欧冠小组赛的第三名不再参加欧联1/