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2021年4月23日，欧足联宣布都柏林和毕尔巴鄂均因无法承诺观众入场被取消举办资格，塞维利亚接管澳洲足球网4场比赛。

联赛阶段欧冠冠军和“欧战积分”排名前8的俱乐部为第一档球队（即种子队），其余27支队伍根据“欧战积分”分为二三四档。每支球队将与4个分档中分别随机抽取的2队共8支球队各进行一场比赛，主客场由抽签决定需保证每支球队有4个主场和4个客场，同协会球队不会相遇，每支球队最多只能与来自同一协会的两支球队相遇。淘汰赛每轮比赛均为主客场两回合，如遇不可抗力会安排在中立场地进行比赛；决赛在中立场地进行。淘汰赛附加赛抽签规则：联赛阶段积分9-16的球队为种子队，积分17-24的球队为非种子队，种子队与非种子队进行主客场两回合比赛，非种子队先主后客，优胜者进入16强。1/澳洲足球网8决赛抽签规则：联赛阶段积分1-8的球队为种子队，淘汰赛附加赛优胜的8队为非种子队，种子与非种子队进行主客场两回合比赛，非种子队先主后客，优胜者进入8强。

24 小组赛的参赛球队一共来自24个不同的足协，其中还包括两个澳洲足球网首次出现在欧洲赛场上的新面孔，摩尔多瓦和拉脱维亚。

赢得过5次（及以上）冠军或者曾连续获得三届冠军的球队，可在球衣上使用欧澳洲足球网冠冠军荣誉臂章；现在仅有6支球队允许使用，分别是皇家马德里（15）、AC米兰（7）、拜仁慕尼黑（6）、利物浦（6）、巴塞罗那（5）和阿贾克斯（4）。 除此之外欧冠和欧联卫冕冠军也将在比赛中佩戴专属臂章，欧冠卫冕冠军臂章为圆形内有大耳朵杯形象剪影图案，欧联卫冕冠军臂章则是在星球章外围加入一道圆环，并标注“UEFA EUROPA LEAGUE XXXX WINNERS”的字样。（注：XXXX为俱乐部刚刚获得欧联冠军的年份）